共计 1455 个字符，预计需要花费 4 分钟才能阅读完成。
受益于局部-全局自注意力和共同注意力结构，MeTDDI 可以有效地学习基于基序的图内/图之间的分子内和分子间子结构相互作用，从而进行 DDI 推理。
评估结果表明，它在分类和回归任务中都取得了与基线相比具有竞争力的性能。MeTDDI 还可以准确识别药物（perpetrator 或 victim）在 DDI 中的机制作用，并量化 perpetrator 对 victim PK 的影响，这对药物研究和临床应用都非常有益。
图示：模型在预测AUC FC值方面的性能比较。（来源：论文）
关于模型的可解释性，MeTDDI 展示了识别与 DDI 相关的关键机制子结构的能力。
首先，MeTDDI 可视化的关键子结构与文献中对 73 种代表性化合物（具有 13,786 个 DDI 对）的分析中报道的关键子结构大致匹配。
图示：MeTDDI 的可解释性分析用于解释 DDI 机制。（来源：论文）
其次，研究人员评估了 MeTDDI 以及两个最先进的模型（即 CIGIN 和 CGIB）的模型可解释性。结果表明，MeTDDI 在模型可解释性方面也表现出优异的性能。
此外，MeTDDI 可以突出显示与酶抑制相关的化学物质的代谢位点。
MeTDDI 的优势
传统方法仅仅通过体外测试 perpetrator 的代谢酶抑制来解释 DDI 机制，而没有充分考虑 victim。这是有问题的，因为 perpetrator 对酶抑制的效力可以根据 victim 的化学特性而改变。
Victim可能会改变 perpetrator 与代谢酶（尤其是 CYP）的结合或相互作用模式，从而导致各种酶抑制机制。这也许可以解释为什么一些化学物质（如炔雌醇和孕二烯酮）在体外单独使用时是代谢酶的强效抑制剂，但与其victim结合时效力就会降低。这也许可以解释为什么研究中只观察到乙炔雌二醇的两次反应，这被视为体外灭活 CYP3A4 的机制。
此外，帕罗西汀和伊曲康唑的案例研究表明，MeTDDI 正确地预测了化学物质中的基序变化并与生物实验的结果相匹配，表明其有潜力帮助研究人员修改药物结构以减轻 MMDDI 风险。
总而言之，MeTDDI 增强了 DDI 预测能力，为理解和探索 DDI 机制提供了新的视角，这将有利于药物研发和多重用药，从而为患者提供更安全的治疗。
图示：两个使用 MeTDDI 缓解 DDI 的案例研究。（来源：论文）
MeTDDI 的改进方向
MeTDDI 具有诸多优势，同时，它也存在一些局限性。
首先，在困难场景中，准确预测具有挑战性。这可能源于 DDI 机制的多样性和复杂性以及仅依赖药物结构的局限性。
由于 MMDDI 需要两种药物在相同的代谢酶上相互作用，因此可以将酶特征纳入模型中，以便更好地学习。然而，一些代谢酶（如 CYP）表现出药物-酶相互作用位点的非凡灵活性；因此，酶特征的建模仍然是一个挑战。
其次，MeTDDI 训练的数据集基于 FDA 药品标签，这是对人群的统计观察，可能无法反映个别患者的特征。因此，在可用的情况下，应考虑个别患者的数据，以便将来开发模型并做出更精确的预测。第三，MeTDDI 可能难以同时预测两种以上药物的相互作用。
然而，确保多重用药安全的一般做法是搜索所有可能的药物对之间的成对 DDI；可以通过枚举所有药物对来直接部署 MeTDDI 来预测多种药物之间的 DDI。
最后，对于 DDI 基础的全新发现的子结构，可以采用分子对接等替代技术作为补充方法来增强 MeTDDI 可视化功能的可信度。并且，研究人员表示，分子对接是 MeTDDI 的宝贵补充工具。
论文链接：
