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从零开始可靠地设计功能性抗体一直是一项艰巨的挑战，这需要对数千甚至数百万个设计进行大规模的实验筛选才能可靠地找到目标。
由 OpenAI 支持的生物技术公司 Chai Discovery 提出了 Chai-2，这是一个多模态生成模型，在完全从头抗体设计中实现了 16% 的命中率，与之前的计算方法相比提高了 100 多倍。
图示：Chai-2 靶向 52 个抗原。蓝色框表示在 ≤20 个已检测设计中至少有一个成功结合的靶点，占已测试靶点的 50%。（来源：论文）
Chai-2 融合了全原子生成模型的诸多进步。例如，Chai-2 折叠模块预测抗体-抗原复合物的实验准确率是之前 Chai-1 模型的两倍。Chai-2 可以生成任何特定结合位点的候选结合位点，这些位点仅由几个残基定义，完全「零样本」生成，无需已知的起始结合位点。
此外，Chai-2 可以生成多种形式的序列，包括 scFv 抗体、VHH 结构域或微型结合位点，并且可以同时与多个靶点结合，从而生成具有定制交叉反应性和选择性的蛋白质。至关重要的是，所有这些功能均无需针对每个靶点进行调整，这证明了 Chai-2 在不同应用领域的可扩展性。
图示：Chai-2 模型系列可靠地实现高亲和力蛋白质结合剂和抗体设计，并具有最先进的成功率。（来源：论文）
研究人员用提示工程引导 Chai-2 设计了涵盖 50 多个靶点的多种类型的结合体，包括微型蛋白、抗体可变重链（VHH）和单链可变片段（scFv），并在所有类别中都达到了一流的实验成功率。
同时，他们针对每个靶点设计并测试了 ≤ 20 种抗体或纳米抗体，并发现至少一种经实验证实的从头结合抗体，可与 52 个新靶点中的 26 个靶点结合。
与传统的生物制剂研发依赖于广泛且通常不加区分的实验筛选不同，Chai-2 采用可控的模型驱动框架。通过对每个靶标仅评估 20 种抗体或纳米抗体设计，研究人员通常能够在两周的实验周期内识别出强效结合物。这些初步结果表明，Chai-2 有可能显著缩短研发时间——从数月或数年缩短至数周。
至关重要的是，这些靶点在蛋白质数据库中均未存在任何已存在的抗体或纳米抗体结合物。并且，仅需一轮实验测试，他们就找到了至少 50% 靶点的成功匹配物，这些匹配物通常具有很强的亲和力和良好的类药特性。
图示：Chai-2 在微型结合剂设计上实现了最先进的性能。（来源：论文）
除了抗体设计之外，Chai-2 在微蛋白设计方面实现了 68% 的湿实验室成功率，通常能够生成皮摩尔级的结合物。Chai-2 的高成功率使得在两周内快速完成新型抗体的实验验证和表征成为可能。
此外，该平台的可控可编程设计使其能够针对性地探索分子空间，有望解锁现有技术无法实现的模式。
在这里，研究人员能够在一轮实验中生成完全从头设计，同时优化表位、骨架和特异性约束。这种从随机筛选到有针对性的可编程发现的转变表明，曾经因实验挑战而被认为无法成药的抗原，也许可以通过计算机模拟设计来解决。
这将是一种按需生成表位特异性结合物还可以简化先进治疗方案的开发，例如抗体-药物偶联物、双互补位构建体和其他多功能生物制剂。此外，通过原子层面的推理——包括配体和翻译后修饰——Chai-2 的框架自然地超越了传统生物制剂，扩展到大环化合物、肽、酶和小分子。
展望未来，该团队预见了一条分阶段生成零次筛选候选药物的道路，其中对粘度、药代动力学、表达产量和可生产性的建模可以同时优化多个重要属性。
「我们相信，我们的研究成果将引领从经验性发现向确定性分子工程的转变。通过将原子分辨率结构预测与生成式设计相结合，我们突破了传统的发现瓶颈。Chai-2 标志着我们朝着理性药物设计的长期愿景迈出了一步：完全在计算机上，一次性生成可用于 IND 申报研究的候选药物。」研究人员在论文里表示。
论文链接：https://chaiassets.com/chai-2/paper/technical_report.pdf
